浅析2018诺贝尔生理与医学奖:颁给肿瘤免疫领域是众望所归

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发布时间:2018-10-02 10:32

编者按:北京时间2018年10月1日17:30,瑞典卡罗琳斯卡医学院在斯德哥尔摩宣布,将2018年诺贝尔生理学或医学奖授予美国的詹姆斯o艾利森(James Allison)与日本的本庶佑(Tasuku Honjo) ,以表彰他们“发现负性免疫调节治疗癌症的疗法方面的贡献”。

每年国庆期间公布 “诺贝尔奖”: 有多少人为之欣喜若狂,就有多少人为之黯然神伤!

众望所归,今年的“诺贝尔生理与医学奖”颁给了肿瘤免疫领域(见下方图1:来自“Nobel Prize”官网)。

紫红色障碍物为肿瘤细胞,奔驰的蓝色汽车为免疫细胞(主要是“效应T淋巴细胞”)。本来,免疫细胞能杀死肿瘤细胞(汽车冲撞前方障碍物);但是,车子的脚刹和手刹(黄色)被启用了,车子被停下来。科学家们发现CTLA-4 【James Allison, 1996年】

为什么“肿瘤免疫”能获奖?

肿瘤治疗“三板斧”统御江湖多年(外科切除:二百余年;放射治疗:百余年;化学治疗:八十余年)。可是,离人类真正“攻克肿瘤”的宏伟目标尚远----有90%以上患者死于肿瘤复发或转移。

我们(患者、大夫、科学家)已经等了太久……

肿瘤存在免疫抑制现象(被动刹车)。反过来,解除免疫抑制(去掉刹车)就有可能控制肿瘤。作为James Allison和Tasuku Honjo识别的肿瘤免疫负性调控因子(见下方图2:来自“Nobel Prize”官网),CTL-A4和PD1的机制研究弥补了这一缺憾:2010年,晚期黑色素瘤患者在使用CTLA-4抗体后,总体生存率延长(3)。2012年,PD-1抗体在多种晚期肿瘤取得了更好的效果。后续研究再次证实,PD1抗体的临时试验效果优于CTLA-4抗体;因而美国食品药品监督管理局(FDA)批准的适应症也更多。

CTLA-4抗体和PD-1抗体的作用机制

James Allisio在美国德州大学奥斯汀分校获微生物学的学士学位,后又获生命科学博士学位。他是美国国家科学院院士、HHMI研究员。2014年获生命科学突破奖、2015年获拉斯克临床医学研究奖。

Tasuku Honjo是日本免疫学家,美国国家科学院外籍院士,日本学士院会员。现任京都大学高等研究院特别教授、文化勋章表彰、文化功劳者、亚洲百大科学家。他因PD-1、AID等有关研究举世闻名,曾获得京都奖以及华伦·阿波特奖等重要荣誉。

毫无疑问,James Allison和Tasuku Honjo开启了肿瘤免疫治疗的新时代:今天,我们在ClinicalTrial上我们能查询到2247项肿瘤免疫治疗相关的临床试验。

肿瘤免疫治疗是万能的吗?答案是否定的。

即便CTLA-4和PD-1的相应抗体,其晚期患者的总体有效率在20-30%之间;且国内临床试验的效果不如国外(15-20%)。肿瘤的免疫治疗与彻底控制,仍有很长的路要走。

肿瘤免疫治疗经历三阶段:无特异性(白介素,干扰素);部分特异性(CTL-A4, PD1/PDL1, CART/TCRT);完全特异性 (基于突变来设计个体化新抗原)。目前,第三阶段也正如火如荼。

华人学者陈列平(耶鲁大学),是一个不得不提及的肿瘤免疫治疗先锋。

在“2018诺贝尔生理与医学奖”记者见面会上,有记者问到为什么获奖者不包括陈列平? 诺贝尔奖官方的回复是:在肿瘤免疫领域,有很多科学家都作出了重要贡献;并没有直接回答。1993年,陈列平在Cell杂志上倡议通过调节免疫系统来治疗肿瘤。1999年发现PD-L1 (目前主流的“刹车”之一)。 2006年,组织了第一个PD-L1抗体治疗的临床试验。从基础研究到临床应用,陈列平都做到了(5)。除此之外,他的研究强调了肿瘤免疫治疗需要针对肿瘤微环境:因为即便晚期肿瘤患者,免疫反应全身衰竭的情况很罕见;免疫抑制主要出现在肿瘤微环境。他自称“非主流”科学家!今天他刷屏的一句话是“It proves that promotion of work is more important than the work itself…” [宣传自己的工作比工作本身更重要]。

只要是人的评判,就有可能带来“不公正”的结果。诺贝尔奖本质上是私人基金(没想到吧!),虽然它更是瑞典国家象征的一部分。 希望科学评价不应是任人打扮的小姑娘。期待更加公正透明的诺贝尔奖!期待中国有更多的原创性成果!

番外五则:

一、2012年,受院长的竭力邀请(强烈预感要获炸药奖),James回到故乡Texas,在全美排名第一的肿瘤医院/研究所(MDACC: MD Anderson Cancer Center)出任肿瘤免疫学的掌门人。

二、James Allison的汽车;德州交管部门(DPS)是不是很给力?!

MDACC停车场上James Allison的座驾(车牌号是James的CTLA-4)

三、MDACC为James Allison召开新闻发布会(美国中部时间2018年10月1日上午)。

四、推动现代生命科学前进的三驾马车:免疫学、细胞生物学、分子生物学。其中免疫学相关的16次诺贝尔奖如下:

五、肿瘤相关的5次诺贝尔奖

参考文献:

1.Leach DR, Krummel MF, Allison JP. Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science (New York, NY). 1996;271(5256):1734-6.

2.Ishida Y, Agata Y, Shibahara K, Honjo T. Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. The EMBO journal. 1992;11(11):3887-95.

3.Wolchok JD, Neyns B, Linette G, Negrier S, Lutzky J, Thomas L, et al. Ipilimumab monotherapy in patients with pretreated advanced melanoma: a randomised, double-blind, multicentre, phase 2, dose-ranging study. The Lancet Oncology. 2010;11(2):155-64.

4.Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, Gettinger SN, Smith DC, McDermott DF, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. The New England journal of medicine. 2012;366(26):2443-54.

5.Kim TK, Herbst RS, Chen L. Defining and Understanding Adaptive Resistance in Cancer Immunotherapy. Trends in immunology. 2018;39(8):624-31.

作者:陈科博士,中科院青促会成员;就职于中国科学院北京基因组研究所;现为MDACC访问学者。

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